O que é o MOTS-c?

Quem em Portugal pesquisa MOTS-c encontra muitas afirmações e poucos dados humanos, por isso começamos pelo que se sabe. O MOTS-c é um péptido de 16 aminoácidos cujo gene fica num lugar invulgar. Quase todos os péptidos que o seu corpo produz estão escritos no genoma nuclear; o MOTS-c está escrito no genoma mitocondrial, numa curta grelha de leitura aberta escondida dentro do gene do ARN ribossómico 12S (MT-RNR1). É isso que o nome diz: mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c. Lee e colegas descreveram-no em 2015 como um péptido que regula a sensibilidade à insulina e a homeostase metabólica, tendo o músculo esquelético como aparente órgão-alvo principal Lee C et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab 2015. PMID 25738459. Quase tudo o que se afirmou sobre ele desde então remonta a esse artigo e aos poucos que se seguiram.

Porque é que o endereço importa cabe numa frase de contexto. O ADN mitocondrial é um pequeno genoma circular descrito como codificando 37 genes: 22 ARN de transferência, 2 ARN ribossómicos e 13 ARN mensageiros, todos peças da maquinaria que mantém o organelo a funcionar Lee C et al. MOTS-c: a novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med 2016. PMID 27216708. Um péptido que sai de um desses genes de ARN ribossómico é outra coisa: um sinal, enviado pela mitocôndria, que atua sobre o resto da célula e sobre o corpo. O MOTS-c foi o segundo péptido deste tipo a ser identificado, depois da humanina, e o artigo de 2015 terminava sugerindo que as mitocôndrias podem regular ativamente o metabolismo através de péptidos codificados no seu próprio genoma Lee C et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab 2015. PMID 25738459. É nesse sentido que o agrupamos em péptidos mitocondriais: um péptido feito a partir do genoma mitocondrial, e não apenas um que atua sobre as mitocôndrias.

O que o artigo de 2015 mostrou é específico e merece ser dito com precisão. Em células, o MOTS-c inibiu a via folato–purina, as reações acopladas que constroem purinas a partir de carbono transportado pelo folato, e o bloqueio levou à ativação da AMPK, a enzima que as células usam para detetar energia baixa Lee C et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab 2015. PMID 25738459. Revisões posteriores nomeiam o intermediário: o bloqueio deixa acumular AICAR, e é o AICAR que liga a AMPK, pelo que a via se escreve normalmente folato–AICAR–AMPK Wan W et al. Mitochondria-derived peptide MOTS-c: effects and mechanisms related to stress, metabolism and aging. J Transl Med 2023. PMID 36670507. Em ratinhos, o tratamento com MOTS-c protegeu contra a resistência à insulina que surge com a idade e com uma dieta rica em gordura, e contra a obesidade que essa dieta induz Lee C et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab 2015. PMID 25738459. Ambos os achados vêm de cultura de células e de ratinhos.

Dois artigos posteriores alargaram a história. Em 2018, Kim e colegas mostraram que, sob stress metabólico, na forma de restrição de glicose, o MOTS-c desloca-se para o núcleo e regula um conjunto amplo de genes nucleares, incluindo alguns com elementos de resposta antioxidante, de forma dependente da AMPK; no núcleo interagiu com o fator de transcrição de resposta ao stress NRF2 Kim KH et al. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metab 2018. PMID 29983246. Em 2021, Reynolds e colegas relataram que, nas pessoas, o exercício induz o MOTS-c endógeno no músculo esquelético e na corrente sanguínea, e que em ratinhos tratados com MOTS-c o desempenho físico foi superior em idade jovem (2 meses), média (12 meses) e avançada (22 meses), com o tratamento intermitente iniciado tarde na vida a aumentar a capacidade física e o período de vida saudável Reynolds JC et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun 2021. PMID 33473109. Repare no que a parte humana desse artigo mediu: o MOTS-c endógeno a subir depois do exercício, não o efeito de o injetar.

Essa distinção é todo o quadro da evidência humana. O que existe em pessoas é observacional: o exercício eleva o MOTS-c circulante Reynolds JC et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun 2021. PMID 33473109; os níveis plasmáticos descem com a idade Zheng Y et al. MOTS-c: a promising mitochondrial-derived peptide for therapeutic exploitation. Front Endocrinol (Lausanne) 2023. PMID 36761202; e uma variante na região mitocondrial que o codifica, específica de populações do Nordeste asiático, foi proposta como um possível contributo para a longevidade dos japoneses Fuku N et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell 2015. PMID 26289118. Nenhum ensaio aleatorizado de MOTS-c exógeno em humanos foi publicado, e a revisão de 2023 de Zheng e colegas regista que não foi desenvolvido nenhum método eficaz de o aplicar na clínica Zheng Y et al. MOTS-c: a promising mitochondrial-derived peptide for therapeutic exploitation. Front Endocrinol (Lausanne) 2023. PMID 36761202. Quanto ao estatuto, uma frase chega: nenhum produto de MOTS-c tem autorização de introdução no mercado (AIM) na União Europeia, e por isso não o encontra no Infomed, a base pública do INFARMED.

O MOTS-c é muitas vezes arquivado ao lado do NAD+ sob a palavra mitocondrial, e os dois não são o mesmo tipo de molécula. O NAD+ é uma coenzima, um transportador de eletrões nas reações que produzem ATP; não é um péptido e não atua como sinal, como explica o que é o NAD+. O par é útil precisamente porque mostra a diferença entre uma mensagem enviada pelas mitocôndrias e um componente que elas usam, e é assim que os apresentamos em MOTS-c vs NAD+. As nossas duas canetas mitocondriais vendem-se em conjunto como o Metabolic Reset; nenhum estudo publicado administrou os dois compostos juntos, em animais ou em pessoas.

O que fornecemos é o MOTS-C 32: 32 mg de MOTS-c já em solução, numa caneta pré-carregada multidose de 3 ml, enviada para Portugal em cadeia de frio a partir do nosso ponto de expedição na República Checa, com rastreio porta a porta e sem taxas alfandegárias nem formalidades de importação. Cada lote é testado por um laboratório independente quanto a identidade por espectrometria de massa, pureza por HPLC e esterilidade. O certificado de análise (COA) do seu lote mostra a percentagem de pureza por HPLC e a concentração do cartucho (mg/ml e mg totais por 3 ml); chega até ele lendo o código QR na caneta ou pelo índice em /coa, em PDF simples, sem conta.